L’antibioticoterapia è uno di quegli argomenti complessi e difficili da affrontare in cui spesso si finisce col perdere il bandolo della matassa… Per il test, tuttavia, è importante tenere ben a mente poche informazioni, ma chiare, in modo tale da saperle applicare ad ogni circostanza. Questo focus sugli Antibiotici vi porterà al pari per quanto riguarda le basi di questo argomento, così che possiate poi costruire su queste fondamenta le vostre conoscenze da professionisti.
I Batteri
Iniziamo con un breve focus sui protagonisti dell’antibioticoterapia, o meglio, gli antagonisti: i batteri. In base al risultato della colorazione di Gram si suddividono in:
Gram-negativi
- Cocchi: Neisseria spp
- Bacilli: Enterobatteri: E. coli, Klebsiella spp, Proteus spp, Salmonella spp, Shigella spp; bacilli non fermentanti: Acinetobacter spp, Pseudomonas spp, Stenotrophomonas spp; Brucella spp, Haemophylus spp, Bacteroides spp
- Spirochete: Treponema pallidum
Possiedono una parete meno ricca in peptidoglicano rispetto ai Gram + e con maggior presenza di composti lipidici, come i lipopolisaccaridi (LPS), in grado di scatenare risposte sistemiche
Gram-positivi:
Stafilococchi, Streptococchi, Enterococchi, Corinebatteri, Listeria monocytogenes, Clostridium spp
Hanno una parete spessa a base di peptidoglicano e acido teicoico e sono più proni a dare infezioni locali. Per la maggior parte sono cocchi, suddivisi a loro volta in:
– Streptococchi (test catalasi negativo):
- α-emolitico (emolisi parziale): viridans, pneumoniae
- β-emolitico (emolisi completa): pyogenes (gruppo A, SBEGA), agalactiae (Gruppo B, SBEB/STRAGA)
- γ-emolitico (emolisi totale): enterococchi (fecalis, faecium)
– Stafilococchi (test catalasi positivo):
- Coagulasi positivi: aureus
- Coagulasi negativi: epidermidis
– Batteri atipici (Mycoplasma spp, Chlamydia spp)
Basi degli Antibiotici
1) Sito d’azione degli Antibiotici
In base al sito della cellula batterica su cui vanno ad agire si suddividono principalmente in:
- Inibitori di sintesi della parete cellulare:
Beta-lattamici, Glicopeptidi (vancomicina) - Inibitori della sintesi proteica:
– Subunità 50S: Lincosamidi (clindamicina), Macrolidi, Linezolid, Cloramfenicolo, Streptogramine
– Subunità 30S: Aminoglicosidi, Tetracicline, Glicilcicline (tigeciclina) - Inibitori di sintesi del DNA: Fluorochinolonici, Sulfamidici (trimetoprim-cotrimossazolo), Nitrofurantoina, Metronidazolo
- Inibitori di sintesi dell’RNA: Rifampicina
2) Meccanismo d’azione degli Antibiotici
Distinzione ormai anacronistica: non si tratta tanto di una caratteristica intrinseca del farmaco, quanto di un fenomeno dipendente dalle concentrazioni di farmaco raggiunte nella sede dell’infezione e dalla sensibilità del batterio al farmaco stesso. Classicamente si distinguono:
- Battericidi (percentuale di germi sopravviventi dopo 24 ore di contatto < 0.01, MBC (concentrazione minima battericida)/MIC (concentrazione minima inibente) =1): beta-lattamine, aminoglicosidi, chinolonici, glicopeptidi, lipopeptidi, nitroimidazoli, streptogramine, rifampicina
- Batteriostatici (MBC/MIC>4): macrolidi, lincosamidi, tetracicline, sulfamidici
3) Proprietà farmacocinetiche degli Antibiotici
In base alla modalità di azione, gli antibiotici possono essere classificati come:
- Tempo-dipendenti (l’efficacia correla con %T > MIC → utile frazionare il più possibile la posologia giornaliera, finanche all’infusione continua): Beta-lattamine, Glicopeptidi, Tetracicline, Macrolidi, Linezolid
- Concentrazione-dipendenti (l’efficacia correla con Cmax/MIC e AUC (area under curve)/MIC → indicata la somministrazione a boli intermittenti, ad alte concentrazioni): Aminoglicosidi, Fluorochinoloni, Metronidazolo, Daptomicina Tigeciclina
4) Sede di distribuzione degli Antibiotici
Per ogni distretto corporeo vi sono antibiotici in grado di concentrarsi in maniera più efficace, ad esempio:
- Polmone: claritromicina, chinolonici (levofloxacina), linezolid
- Ossa: penicilline, rifampicina, glicopeptidi
- Vie biliari: piperacillina, ceftriaxone
- Barriera emato-encefalica: trimetoprim-cotrimossazolo, ceftriazone, levofloxacina
- Vie urinarie: tripetoprim
5) Resistenze degli Antibiotici
Esistono due tipi di resistenze:
- Primaria (il microrganismo è intrinsecamente resistente all’attività antimicrobica di una specifica classe di antibiotici): micoplasma (senza parete batterica)
→ resistente a beta-lattamici, Listeria → cefalosporine - Acquisita (data da una mutazione genetica in una popolazione batterica originariamente sensibile nei confronti di un antibiotico → spesso riconducibile all’uso inappropriato degli antibiotici): nel caso dei betalattamici, vi sono diversi meccanismi di resistenza:
– Produzione di betalattamasi e ESBL (betalattamasi a spettro esteso)
– Alterazione della permeabilità di membrana tramite porine/pompaggio attivo
– Alterazione delle PBP (proteine leganti penicillina)
NB: Ricordarsi dell’acronimo ESKAPE: si tratta degli agenti eziologici virulenti più frequentemente associati a resistenze, e spesso responsabili di infezioni nosocomiali:
- Enterococcus spp (faecium)
- Staphylococcus aureus
- Klebsiella pneumoniae
- Acinetobacter baumannii
- Pseudomonas aeruginosa
- Enterobacter spp (coli)
6) Effetti avversi degli Antibiotici
Di seguito una lista dei principali effetti avversi, difficile da imparare ma utile da consultare:
- Betalattamici: reazioni allergiche, gastrointestinali, convulsioni (penicillina G)
- Vancomicina: sindrome dell’uomo rosso, nefrotossicità
- Aminoglicosidi: nefrotossicità, ototossicità
- Macrolidi: effetti gastrointestinali, allungamento QT, inibizione del citocromo (eritromicina e claritromicina, NON azitromicina)
- Clindamicina: colite da C. difficile
- Cloramfenicolo: sindrome del bambino grigio, soppressione midollare
- Tetracicline: effetti gastrointestinali, danni alle ossa, scolorimento dei denti (NON in bambini e gravidanza!), fototossicità
- Sulfamidici: reazioni cutanee, anemia emolitica (deficit G6PD), neutropenia, insufficienza renale, kernittero
- Fluorochinoloni: danno cartilagineo (rottura tendine d’Achille), epilessia, fototossicità, allungamento QT
- Rifampicina: epatotossicità, induzione citocromo, emolisi, trombocitopenia, colorazione arancione delle secrezioni
- Linezolid: mielosoppressione, retinopatia, sindrome serotoninergica
NB: Per quanto riguarda la gravidanza, sulla base dell’evidenza degli effetti teratogeni sul feto, gli antibiotici vengono distinti in varie classi (A, B, C, D, X); tra questi:
- Antibiotici sicuri sono: amoxicillina, ampicillina, eritromicina, clindamicina
- Antibiotici assolutamente controindicati per gli effetti collaterali precedentemente elencati sono: cloramfenicolo, aminoglicosidi, tetracicline, fluorochinolonici, rifampicina
Spettro di Attività degli Antibiotici
In estrema sintesi, per impostare una terapia antibiotica, gli aspetti principali da tenere a mente sono:
Attività vs Gram+ :
- Beta-lattamici: vs cocchi (ma anche spirochete: penicillina G → sifilide)
- vs MSSA: penicilline anti-stafilococciche (meticillina, oxacillina)
- Macrolidi: nelle faringiti batteriche in caso di allergia ad amoxicillina, come copertura di agenti eziologici che sfuggono ai betalattamici (clamidie, micoplasmi, Legionella→ claritromicina nella terapia della CAP), efficaci anche su Bartonella e nella diarrea da Campylobacter
- Glicopeptidi: per cocchi resistenti e colite da C.difficile
- vs MSRA: vancomicina (NB: in caso di stafilococco resistente a vancomicina: linezolid, tigeciclina, daptomicina NON biodisponibilità nel polmone)
- Cefalosporine 1a generazione: per infezioni non complicate di cute e tessuti molli (cefazolina → profilassi pre-operatoria)
Attività vs Gram- :
- Aminoglicosidi: coprono gran parte dei bacilli Gram- (tobramicina → P.aeruginosa, streptomicina → tularemia, peste, gentamicina → endocarditi)
- Fluorochinoloni 1 generazione (ciprofloxacina → non più prima linea di IVU non complicate, per abuso e quindi tasso di resistenze, può essere usata in doppia copertura contro Pseudomonas)
- Monobattami (aztreonam): in caso di gravi allergie ad altri beta-lattamici
NB: vs Pseudomonas aeruginosa → derivati delle penicilline con inibitori delle beta-lattamasi (piperacillina/tazobactam); in caso di ulteriori resistenze: aztreonam, carbapenemi (NON ertapenem), ceftazidima (3a gen), cefepime (4a gen), fluorochinolonici (unico per via orale!)
Attività ad ampio spettro:
- Aminopenicilline ± inibitori beta-lattamasi (ampicillina → Listeria monocytogenes, enterococchi)
- Cefalosporine di generazioni successive (3a: ceftriaxone, cefotaxime → meningite acuta: enterobatteri, H. influenzae, neisseria, pneumococco; 5a: ceftarolina, ceftozolano → MRSA, enterococcus faecalis, pseudomonas)
- Fluorochinoloni 2a/3a generazione (levofloxacina → terapia empirica delle polmoniti: vs Pneumococco, atipici e micobatteri)
- Tetracicline → borrelia (Lyme), brucella e rickettsia
- Carbapenemi (imipenem, meropenem) → Gram + (NO MRSA), Gram – (Pseudomonas), anaerobi
Copertura di anaerobi:
- metronidazolo → infezioni addominali, protozoi, vaginosi batterica; clindamicina → polmonite ab ingestis
Copertura di intracellulari:
- macrolidi → Bordetella pertussis, tetracicline, fluorochinolonici
Principi di una terapia antibiotica
- La terapia empirica deve essere ragionata in base al quadro clinico, strumentale e al sospetto diagnostico
- Se il quadro clinico è grave, si sale velocemente tra i gradini della scala dell’antibioticoterapia, partendo subito da un più ampio spettro di copertura; in caso di miglioramento, la discesa va impostata lentamente, un passo alla volta
- Quando disponibile colturale e antibiogramma, vi è indicazione a passare il prima possibile alla terapia mirata, scegliendo l’antibiotico del gradino più basso della scala nei confronti del quale il batterio risulti sensibile.
